화학요법제 테모졸로마이드(TMZ)에 대한 다층적 반응을 해독하기 위한 포괄적인 연구에서 427개의 게놈을 분석하고 40여 개의 동종 DNA 복구 결핍 인간 TK6 림프모세포주 컬렉션에서 돌연변이 패턴을 확인했습니다. 우리는 자연적인 돌연변이 배경이 노화 관련 돌연변이 시그니처인 SBS40과 매우 유사하며 주로 중합효소 제타 매개 전이 합성(TLS)에 의해 발생한다는 사실을 입증했습니다. 추가적인 복구 결핍과 함께 MSH2-/- 불일치 복구 녹아웃은 비밀스러운 돌연변이 패턴을 밝혀냅니다. 우리는 교모세포종에 의한 화학 요법 내성 획득을 반영하여 DNA 복구 경로의 순차적 비활성화 시 TMZ에 의해 어떻게 뚜렷한 돌연변이 징후가 유도되는지 보고합니다. TMZ에 의해 유도되는 가장 독성이 강한 부가물인 O6-meG는 O6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소(MGMT)에 의해 직접 복구됩니다. MGMT-/- 세포에서 불일치 복구(MMR)는 세포 사멸로 이어지고 돌연변이 유발을 제한합니다. MMR 결핍은 TMZ 내성을 초래하여 시그니처 SBS11에 해당하는 C>T 치환의 축적을 허용합니다. 이러한 조건에서 염기 절제 복구(BER)에 의해 처리되는 N-알킬화 염기는 세포 생존을 제한합니다. BER이 없으면 오류가 발생하기 쉬운 TLS를 통해 3-meA가 읽혀져 T>A 치환이 발생하지만 생존에는 영향을 미치지 않습니다. 염기가 없는 것을 형성한 후 BER을 차단하면 길이가 긴 결실을 생성하고 TMZ 민감성을 증진시킵니다. 우리의 연구 결과는 TMZ 내성 종양의 잠재적 취약성을 드러냅니다.
